Dysbiosis nafld. Immunitási dysbiosis
A bél mikrobiota-származékából származó mediátorok mint potenciális markerek az alkoholmentes zsíros májbetegségben Absztrakt A nem alkoholos zsíros májbetegség NAFLD egy gyakori, multifaktorális és rosszul megértett májbetegség, amelynek előfordulása világszerte növekszik. Az elmúlt évtized folyamán számos bizonyíték arra utal, hogy a bél mikrobiómának diszbiozise fontos tényező, amely hozzájárul a NAFLD előfordulásához és annak NASH-ra történő fejlődéséhez.
A mechanizmusok, amelyek a disbiozist és a NAFLD-t társítják, magukban foglalják a mikrobiotából származó mediátorok változásait, a bél endothel gátjának deregulációját, a dysbiosis mediátorok áthelyezését és a májgyulladást.
Bugs, Guts, and Butts: Microbiome in Patients with Liver Disease
A rövid szénláncú zsírsavak, az epesavak, a baktériumkomponensek, a kolin és az etanol változásai a bél megváltozott mikrobiota következményei. Narratív áttekintést készítünk a dysbiosis nafld közzétett bizonyítékokról, és megvitatjuk a bél mikrobiota eredetű mediátorok potenciális markerekként való használatát a NAFLD-ban. A NASH a betegség súlyos formája, és a betegek májcirrhosisban és hepatocelluláris karcinómában szenvedhetnek öregedéssel.
A pontos szövettani diagnózis, beleértve a betegség stádiumát SS és NASHáltalában a máj biopszián alapul dysbiosis nafld a biopszia azonban számos lehetséges problémát magában foglal, például vérzést, hasi fájdalmat, és ezt speciális klinikai környezetben kell elvégezni szakértelem felügyelete alatt [3].
Így szükség van megbízható és költséghatékony neminvazív biomarkerekre a biopszia inváziójának elkerülése érdekében. Mindeddig azonban a korábban felfedezett helyettesített vér markerek egyikét sem igazolták meg a biopsziával bizonyított NAFLD nagy csoportjaiban, vagy nem rendelkeznek megfelelő specifikussal a NASH diagnózisához. A korábbi bizonyítékok dysbiosis nafld a bél mikrobiota dysbiosist az elhízással, az inzulinrezisztenciával, dysbiosis nafld metabolikus szindrómával és a NAFLD-vel [4—6].
A dysbiosis miatt a bélgát permeabilitása veszélyeztetett, és olyan anyagok, mint a rövid szénláncú zsírsavak, epesavak, baktériumkomponensek, kolin és endogén etanol eljutnak a májba, amelyek látszólag hozzájárulnak a NAFLD patogeneziséhez.
Fontos megjegyezni, hogy ezeknek a metabolitoknak egy része felhasználható a NAFLD előfordulásának dysbiosis nafld progressziójának potenciális markereként. Annak érdekében, hogy átfogó képet adjunk a témában közzétett elsődleges irodalomról, a narratív áttekintést az irodalomkeresési stratégiaként használtuk a jelen cikkben.
Ebben az értelemben ez a narratív áttekintés a NAFLD-ről és a a bél mikrobióma diszbiózisáról és b dysbiosis nafld bél mikrobióta-eredetű fő mediátorokról szól. Röviden tárgyaljuk azok biomarkerekként való lehetséges felhasználását a NAFLD státuszának értékeléséhez.
Bél mikrobióm diszbiozis dysbiosis nafld NAFLD A bél mikrobiomája elsősorban baktériumokból, vírusokból és gombákból áll, több funkcióval, például gazdaszervezet táplálkozással, csont mineralizációval, immunrendszer-szabályozással, xenobiotikumok anyagcseréjével, a bélsejtek proliferációjával és kórokozókkal szembeni védelemmel [9, 10].
A mikrobióma egyénre jellemző, és nagyon ellenálló a változásokkal. Ezt azonban számos, belső és külső tényező befolyásolhatja, mint például az alany genetikai, étkezési szokásai, antibiotikumok és környezeti változások [11—13]. A normál mikrobiota összetételének - mennyiségi vagy kvalitatív - megszakítását bél diszbiozisnak nevezik [15, 16].
Általában ez a folyamat magában foglalja a baktériumok összetételének kedvezőtlen változását az autochtonos Firmicutes baktériumok csökkentésével és más taxonok Bacteroidetes, Actinobacteria növekedésével [17]. A bél dysbiosis miatt megnövekedett a toxikus baktériumkomponensek és metabolikus mediátorok hogyan lehet megszabadulni a nemi szemölcs válaszoktól, amelyek következésképpen felhalmozódnak a bélben.
Ezenkívül a bél permeabilitásának fokozódása és az epiteliális gát további megbontása ezen bél mikrobiota eredetű mediátorok kiáramlásához vezet [16], amelyek a máj gyulladását és a NAFLD kialakulását elősegítő portálkeringés révén elérhetik a májat [18, 19 ]. Ebben az értelemben kimutatták, hogy a NAFLD-vel szenvedő betegek a bél mikrobiota disbiosisában vannak, a bél epiteliális gátjainak diszfunkciójában és a bakteriális komponensek fokozott transzlokációjában a májban [23].
A bél-gátlás és a májbetegségek megzavarásával kapcsolatos bizonyítékok helyett [21, 22], a korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a megnövekedett béláteresztő képesség és dysbiosis nafld nem minden olyan betegnél fordul elő, akiknél NAFLD fejlődik ki [24, 25].
Ezért a bélgátló diszfunkció a bakteriális komponensek későbbi transzlokációjával, a dysbiosis miatt, nem jelenti a betegség kialakulásának vagy előrehaladásának fémjelét.
Ezért más, a bél mikrobiota dysbiosis nafld származó mediátorok is kapcsolódhatnak a betegség patogeneziséhez. Ezek a mediátorok metabolitok lehetnek a mikrobióma dysbiosishoz kapcsolódó metabolikus változások miatt. Számos klinikai körülmények között végzett korábbi tanulmány összekapcsolta a bél dysbiosist a NAFLD előfordulásával [26—28] és a NASH-ra történő előrehaladással [29, 30].
Otthoni méregtelenítés - Dysbiosis nafld
A bél diszbiozisából származó bél mikrobiota eredetű mediátorok - metabolitok és baktériumkomponensek - a NAFLD progresszióját reprezentálhatják számos mechanizmuson keresztül: dysbiosis nafld fokozott energiakivonás az élelmiszer tápanyagokból rövid láncú zsírsavak kialakulásával; 2 az epesav szintézisének modulálása, amelyek kulcsfontosságúak a zsír felszívódásában és befolyásolják a glükóz metabolizmusát a farsenoid X receptoron keresztül; 3 veleszületett immunrendszer aktiválása baktériumkomponensek transzlokációjával; 4 endogén etanol előállítás; és 5 a kolin anyagcserének csökkentése, amely csökkenti a VLDL kiáramlását a májsejtekből, elősegítve többek között a gyulladást [15].
Ezek a mechanizmusok magukban foglalják mind a mikrobiális bomlástermékek, mind a mikrobiotából származó metabolitok, például a rövid szénláncú zsírsavak, epesavak, etanol és kolin transzlokációját, amelyeket potenciálisan a NAFLD progressziójának neminvazív vérmarkereivé lehet értékelni.
A bél mikrobiota -ból származtatott mediátorjai a NAFLD-ben Ebben a részben a NAFLD-vel kapcsolatos legfontosabb bél mikrobiota eredetű mediátorokra összpontosítunk: rövid láncú zsírsavak, epesavak, baktériumkomponensek, endogén etanol és kolinhiány. Elkészítettünk egy összefoglaló táblázatot 1.
Dysbiosis nafld
Rövidláncú zsírsavak A rövid szénláncú zsírsavak SCFA-kpéldául a sav-ecetsav, a propionsav és a vajsav, olyan molekulák, amelyek legfeljebb hét szénatomot tartalmaznak, elsősorban az emészthetetlen szénhidrátoknak a bél mikrobiota általi fermentációja útján állnak elő [31].
Általában ezek a SCFA-k számos hatással vannak az energiacserére, az immunválaszra és a zsírszövet expanziójára, és jelző molekulákként szolgálnak a bél mikrobiota és az alany között [31, 32]. A SCFA-k nemcsak a táplálék- és energiaforrásokat biztosítják a bélhámból, hanem a lipogenezis és a glükoneogenezis prekurzorai is [32].
Általában a mikrobiotában bekövetkező változások megnövelik az SCFA dysbiosis nafld a bélben, a megnövekedett monoszacharidok átjutnak a májba, elősegítve a máj lipogenezist és szteatózist [47]. A megnövekedett acetát a májban a triglicerid felhalmozódását okozza, mivel ez fontos szubsztrát a zsírsav szintézisben [48], míg a megnövekedett propionát szint elősegíti a máj glükoneogenezist [49]. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy ezek az SCFA-k képesek átalakítani a szabályozó T-sejtek terjeszkedését és fokozni tudják a neutrofil kemotaxist, modulálva a gyulladást az egerek modelleiben dysbiosis nafld.
Nemrégiben néhány tanulmány megállapította, hogy a dysbiosis nafld előforduló SCFA-k magas koncentrációja a dysbiosis eredményeként és azok G-proteinhez kapcsolt receptorai fontos kulcsszerepet játszanak a NAFLD progressziójában [52, 53].
Ezért növekszik a tápanyagok felszívódása és az étrendből származó energiatermelés, elősegítve a máj lipogenezist [54, 55]. Ezenkívül a GPR41 és a GPR43 aktiválása elősegíti a glükagonszerű peptid-1 GLP-1 szekrécióját, amely aktiválja a hepatociták géneit, amelyek szabályozzák a zsírsav β- oxidációt és az inzulin érzékenységet [55, dysbiosis nafld, elősegítve a NAFLD előfordulását és progresszióját.
Más korábban közzétett tanulmányok azonban egy másik irányba mutatnak, és arról számoltak be, hogy az SCFA-k hasznosak lehetnek a NAFLD progressziójában; például a butirát aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt AMPK a májban [57] és felgyorsítja a szoros kapcsolófehérjék összeállítását dysbiosis nafld vastagbél epiteliális sejtvonalában, a Cacoban [58], javítva a bélgát működési zavarát.
Dysbiosis nafld. Anna Egresi
Ezenkívül a butirát képes módosítani az epigenetikus változásokat, csökkentve a hisztondezacetilázok HDAC aktivitását, amelyek tovább növelik a szabályozó T-sejtek számát, elnyomják az immunválaszt és csökkentik a májgyulladást [59]. A mikrobiota disbiozis és az SFCA-k termelődése közötti szoros kapcsolat - a szénhidrát-baktériumok fermentációjának dysbiosis nafld - a korábbi kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményeivel bizonyítja, hogy valóban felhasználhatók-e a NAFLD progressziójának markerként.
Epesavak Az epesavak BA olyan szteroid molekulák, amelyek a koleszterin oxidációja után szintetizálódnak a májsejtekben levő enzimek által, amelyek fontosak a glükóz és lipid anyagcserének szabályozásában. Részt vesznek a lipidek emésztésében és szolubilizálásában, és szabályozzák a máj glükózját és gyulladását. Emellett képesek a dysbiosis nafld szabályozására a farnesoid X receptor FXR aktiválásával [60, 61].
A megnövekedett BA szint a májszövetben a gyulladásos és oxidatív stressz kaszkádok által közvetített sejthalál út aktiválását okozza [64, 65]. A BA viszont közvetlen hatást gyakorolhat a bél mikrobiótájára azáltal, hogy amfipátiás tulajdonságai révén membránmegszakítást okoz, és a sejtmembránok tisztítószereként működik.
Ez a megnövekedett bélpermeabilitás, amely a BA módosulásával jár, összekapcsolódik a metabolikus endotoxémiával, az inzulinrezisztenciával és a gyulladásos citokinek felszabadulásával, fokozott proinflammatorikus jelátviteli kaszkádokkal, a NAFLD-s betegek körében általános megállapítások [66, 67]. A korábbi dysbiosis nafld kimutatták a NASH-ban szenvedő betegek biológiai folyadékának növekedését az egészséges májban szenvedő betegekhez viszonyítva, és nyilvánvaló összefüggést mutatnak a bél dysbiosissal [35—37].
Kalhan et al.
Immunitási dysbiosis
Ugyanakkor jelentős változásokat tárt fel bizonyos metabolikus útvonalakban, ami arra enged következtetni, hogy a BA és származékainak egy metabolom vizsgálata potenciálisan neminvazív marker lehet a NAFLD állapotának és a terápiás beteg kimenetelének értékeléséhez [37].
Ezenkívül a BA szintjét összefüggésbe hozták olyan kórszövettani tulajdonságokkal, mint például a máj steatosis mértéke, a celluláris léggömb dysbiosis nafld és a fibrózis súlyossága NASH-ban szenvedő betegek esetén [38]. Ferslew et al. Ezenkívül NASH-ban szenvedő betegekben megemelkedett a glikokolát, a taurokolát, a gliko-fenoxi-származék, a taurochenodeoxycholate és az ursodeoxycholic sav plazmaszintje az SS-es betegekkel összehasonlítva [68].
Gyakorlati tanulmány alanyokban a NAFLD-vel
Ezenkívül a taurolitokolsav, a glikolát és a taurokolát szintje összefüggésben áll a portális gyulladás, a lobularis gyulladás, a szteatózis és a hepatocita ballonok súlyosságával [68]. Jahnel et al. Kísérleti tanulmányok kimutatták, hogy a bél mikrobiota disbiozisa befolyásolhatja az FXR aktivitását a bélben, következésképpen befolyásolva a lipid anyagcserét a dysbiosis nafld [4]. Pontosabban, az FXR nemcsak fontos szerepet játszik az epesavak fenntartásában, hanem a mechanizmusok révén szabályozza a glükóz és lipid anyagcserét dysbiosis nafld, például növeli az inzulinérzékenységet, elnyomja a máj glükoneogén géneit és fokozza a máj glikogén szintézisét [70, 71].
Hypetransaminasaemia is usually mild, with va- reased fibber intake. Other reason for fatty liver disease in lues greater than 5-time upper limit of normal seen in patients with long standing, untreated CD can be malab- minority of patients. It is usually clinically silent but left sorption and malnutrition leading to mitochondrial dis- untreated can lead to chronic hepatitis with consequent function and consequently to abnormal fat deposition in liver cirrhosis and dysbiosis nafld end stage liver disease. There is hepatocytes. Dis- hepatitis.
Figyelembe véve a bél dysbiosist, epesavakat és NAFLD-t összekapcsoló számos kísérleti és klinikai tanulmányt, várható, hogy ezeket a molekulákat a betegség potenciális neminvazív markereivé lehet tenni, különösen a szekunder epesavak dezoxikolsav DCA és a litokolsav LCA vonatkozásában.
Bakteriális komponensek A dysbiosis nafld ki van téve a bélből származó potenciálisan káros anyagoknak, amelyeket patogén-asszociált molekuláris mintázatnak PAMP tekintünk, ideértve az áthelyezett baktériumokat, lipopoliszacharidokat LPSDNS-t, RNS-t és endotoxinokat, amelyek a szövetgyulladás erős indukálói [15, 73].
Ezek a PAMP-k hozzájárulhatnak a zsíros májbetegségek patogeneziséhez azáltal, hogy aktiválják a veleszületett immunrendszert útdíjas receptorokon TLR keresztül, amelyek felismerik ezeket a bélből származó baktériumkomponenseket [73].